Podceňujeme farmaceutický potenciál konopí?

Ano, farmaceutický potenciál konopí dnes podceňujeme, nebo ho přinejmenším zdaleka nevyužíváme. Tvrdí to James Duckenfield, generální ředitel britské společnosti Glass Pharms®. Podle něj nejde o selhání vědy. Rostlina obsahuje přes sto kanabinoidů, lékaři však pracují prakticky jen se dvěma. U květu se navíc skutečně přijatá dávka může od plánované lišit zhruba o pětinu. Dnešní trh tedy ukazuje hlavně to, co zatím umíme spolehlivě vypěstovat, změřit a předepsat. Nevypovídá o tom, kde leží hranice rostliny.

Proč nás to jako šlechtitele zajímá? Protože pod každým olejem, kapslí i certifikovaným květem je genetika. A průměr je náš nepřítel, na zahradě stejně jako v lékárně. Pojďme si Duckenfieldovy argumenty projít jeden po druhém.

Přerušená tradice: 45 let medicínského ticha

Ve Velké Británii bylo možné legálně předepisovat konopné tinktury až do roku 1973. Tinktura je lihový extrakt z rostlinného materiálu, jeden z nejstarších způsobů, jak z bylin získat účinné látky. Pak přišel zákaz a legální předepisování léčiv na bázi konopí se vrátilo až v listopadu 2018, tedy o 45 let později. Taková pauza zanechala v klinickém vzdělávání obrovskou mezeru. Regulace navíc dodnes stěží drží krok se zákonem, který má uvádět do praxe.

Věda mezitím nestála. V roce 1988 vědci poprvé popsali specifické vazebné místo pro kanabinoidy a v roce 1990 se podařilo naklonovat receptor CB1. Během následující dekády se ukázal celý endokanabinoidní systém. Jde o síť receptorů, tělu vlastních signálních látek a enzymů, která se podílí na regulaci řady fyziologických procesů. Postupně byly objeveny anandamid, receptor CB2 a 2-AG. V novém tisíciletí už velké farmaceutické firmy aktivně vyvíjely léky zaměřené na kanabinoidní signalizaci.

A přesto dnes, téměř čtyřicet let po prvním objevu, zahrnuje endokanabinoidní systém do osnov medicíny jediná britská univerzita. Lékaři tak často předepisují léčbu, o jejímž biologickém podkladu se během studia nic nedozvěděli. To je silný argument, proč je nedůvěra části medicínské obce spíš otázkou vzdělání než samotné rostliny.

Pestrá nabídka ještě neznamená cílovou rovinku

Britští pacienti a lékaři mají dnes k dispozici širokou škálu produktů na bázi konopí pro léčebné použití. Patří sem různé kultivary, oleje, jedlé produkty, kapsle i náplně do vaporizérů. Kultivar je šlechtěním vytvořená a pěstováním udržovaná odrůda rostliny se stálými vlastnostmi. V listopadu 2018, kdy se léčebné konopí v Británii stalo legální realitou, by si takovou nabídku dokázal představit málokdo.

Duckenfield ale upozorňuje na zásadní rozdíl. Rozmanitost trhu odráží to, co se obor zatím naučil konzistentně vyrábět, charakterizovat a předepisovat. To je něco úplně jiného než tvrzení, že rostlina dosáhla svého farmaceutického maxima.

„Dnešní trh není limitem toho, co tato rostlina dokáže. Je to základ, na kterém stavíme.“

Glass Pharms® patří k lídrům britského pěstování léčebného konopí a do výzkumu a vývoje investuje značné prostředky. Firma pracuje na kultivarech, formulacích a způsobech podání, které mají přijít jako další krok. Její práce stojí na jednoduché myšlence: každá nová věc, kterou se naučíme spolehlivě vyrábět, posune i hranice toho, co lze předepsat.

Konopí není lék ze dvou molekul

Téměř všechny možnosti léčebného konopí, které se dnes v Británii předepisují, stojí na dvou molekulách. THC (tetrahydrokanabinol) je hlavní psychoaktivní kanabinoid konopí. CBD (kanabidiol) je jeho nepsychoaktivní protějšek. Jde o dva takzvané „majoritní“ kanabinoidy a oba jsou poměrně dobře prozkoumané. Kanabinoidy jsou skupina chemických látek, které působí mimo jiné na receptory endokanabinoidního systému.

Konopný květ je ale komplexní rostlinný materiál. Obsahuje přes sto kanabinoidů a vedle nich také terpeny a flavonoidy. Terpeny jsou aromatické sloučeniny, které dávají každé odrůdě její typickou vůni a chuť, od citrusové svěžesti po zemitý, kořenitý podtón. Flavonoidy jsou rostlinné pigmenty s vlastní biologickou aktivitou. Mnohé z těchto látek zná věda desítky let. Jejich individuální i kombinovaný farmaceutický potenciál je však prozkoumaný mnohem méně.

My tohle vidíme každý den ve šlechtitelské práci. Dvě odrůdy se stejným procentem THC mohou vonět, chutnat i působit úplně odlišně, protože celkový chemický profil je vždy víc než jedno číslo na etiketě. Pokud medicína zredukuje konopí na poměr THC a CBD, přichází o velkou část toho, co rostlina nabízí.

CBG a THCV: když brzdí nabídka, ne věda

Mezi nejzajímavější minoritní kanabinoidy s možným terapeutickým využitím patří CBG a THCV. CBG (kanabigerol) je kanabinoid, z jehož kyselé formy CBGA rostlina syntetizuje další kanabinoidy, včetně prekurzorů THC a CBD. THCV (tetrahydrokanabivarin) je strukturní příbuzný THC s kratším postranním řetězcem a odlišným farmakologickým profilem. Oba jsou předmětem skutečného výzkumného zájmu.

S rostoucím výzkumem ale přichází problém s dodávkami. Glass Pharms® na něm pracuje ve svém zařízení ve Wiltshiru:

• kultivar s vysokým obsahem CBG je oprávněným pacientům dostupný už více než dva roky,
• květ s vysokým obsahem THCV je těsně před uvedením na trh.

Ani jedna z těchto látek není exotická a obě věda zná desítky let. Proč se tedy od legalizace v roce 2018 běžně nepředepisují? Vypěstovat rostlinu, která minoritní kanabinoid spolehlivě exprimuje šarži za šarží, prostě vyžaduje čas a úsilí. Jako šlechtitelé to známe z první ruky: stabilizovat jednu vlastnost napříč generacemi znamená roky selekce, testování a vyřazování všeho, co neobstojí.

Duckenfield z toho vyvozuje jasný závěr. Dnešní dostupný lékopis nepopisuje potenciál rostliny. Určuje ho to, co zatím dokázal dodat dodavatelský řetězec a co zatím dokázal prokázat výzkum.

Klinická důvěra stojí na edukaci a kontrole

Jak se z farmaceutického potenciálu stane klinická důvěra? Podle Duckenfielda roste důvěra pacientů i lékařů se dvěma faktory: edukací a kontrolou.

Lékař musí rozumět tomu, co předepisuje, a věřit, že přípravek skutečně dodá správnou dávku. Jen tak může léčbu titrovat a vyhodnocovat stejně jako u jakéhokoli jiného léku. Titrace je postupné upravování dávky, dokud se nenajde množství, které přináší požadovaný účinek s co nejmenšími nežádoucími projevy.

Pacienti potřebují stejnou jistotu a v naprosté většině ji hledají u svého předepisujícího specialisty. Člověk, který dlouhodobě zvládá chronické onemocnění, musí vědět, že to, co fungovalo minulý měsíc, bude stejně fungovat i tento měsíc. Když se začne cítit jinak, má to odrážet vývoj jeho nemoci, ne rozdíly v léku.

Lékaři jsou zvyklí předepisovat v miligramech nebo mikrogramech a spoléhat na lékové formy s dobře prozkoumanou farmakologií. Tablety, injekce i náplasti dávají předvídatelný výsledek. Konopný květ takto zatím nefunguje. Dokud to nebude umět, zůstane pro mnohé lékaře obtížně uchopitelnou možností, i když ho pacienti považují za účinný.

Matematika dávkování: proč je květ výjimkou

Povolená tolerance obsahu účinné látky v konopném květu je ve Velké Británii ±10 % deklarované hodnoty. Odrůda označená jako 25% THC tak může legitimně vykazovat cokoli mezi 22,5 a 27,5 %. Každou dávku si navíc pacient odvažuje sám. Předpis na 0,2 g při stejné toleranci vážení znamená cokoli mezi 0,18 a 0,22 g.

Obě proměnné se sčítají. Výsledek ukazuje tabulka:

Pacient, který očekává 50 mg THC, tedy může přijmout 60,5 mg, pokud se obě hodnoty potkají na horní hranici, nebo jen 40,5 mg na hranici spodní. To je odchylka zhruba 20 % oběma směry od zamýšlené dávky. A to ještě nepočítáme s vlivy samotného pacienta, zařízení nebo techniky inhalace.

Část této variability je dána povahou materiálu. Květ je přírodní produkt a žádné dvě rostliny nejsou nikdy úplně stejné. Pro lékaře zvyklého na tabletu s přesně definovaným obsahem je však taková nejistota zásadní překážkou.

Jak zúžit rozptyl: klony, senzory a roboti

Velká část práce a investic Glass Pharms® směřuje k tomu, aby se přirozená variabilita květu co nejvíc zúžila. Základem je tkáňová kultura, tedy množení rostlin z malých kousků pletiva ve sterilních laboratorních podmínkách. Výsledkem jsou geneticky identické klony. Pěstování z pečlivě vybraných klonů místo ze semen odstraňuje genetický drift, který k semenným porostům přirozeně patří. Každá rostlina v šarži tak startuje se stejnou genetickou výbavou.

Že to není jen teorie, ukázal úvodní výzkum firmy. Z jediného, údajně homogenního balíčku semínek od renomovaného dodavatele vzešlo až šest odlišných fenotypů. Fenotyp je soubor pozorovatelných vlastností rostliny, jako je stavba, vůně nebo obsah kanabinoidů, který vzniká souhrou genetiky a prostředí.

Pro nás jako seedbanku je to důležitá lekce. Pro domácího pěstitele může být hledání fenotypů součástí zábavy. Pro farmacii je však uniformita nepřekročitelným požadavkem. Právě proto bereme selekci a stabilizaci vlastních genetik tak vážně.

Klonováním ale práce nekončí. Glass Pharms® řídí více než deset pěstebních faktorů pomocí umělé inteligence a vzdálených senzorů. Robotická platforma přesouvá šarže zařízením tak, aby každá fáze růstu dostala přesně ty podmínky, které potřebuje. To člověka dostane hodně daleko. Jak ale Duckenfield přiznává, k přesnosti tablety to nestačí.

Oleje, vaporizéry a nové lékové formy

Oleje umožňují dávkování výrazně zpřesnit. Perorální stříkačka nabízí známý a snadno použitelný způsob, jak přesně odměřit definovaný objem. I tady ale konzistentní dávka částečně závisí na tom, jak pacient lék užije.

Klíčovým pojmem je biologická dostupnost, tedy podíl podané látky, který se skutečně dostane do krevního oběhu a může účinkovat. Kanabinoidy vstřebané cévami v ústní dutině mají výrazně vyšší biologickou dostupnost než ty spolknuté, které musí projít trávicím traktem a játry. Olej podržený pod jazykem a olej spolknutý příliš brzy proto nepředstavují stejnou dávku, i když stříkačka ukázala stejný objem.

Povzbudivý vývoj už probíhá i u květu:

• Dávkovací kapsle Storz & Bickel umožňují předem naplnit přesné množství materiálu do vaporizéru.
• Certifikace třídy IIa jejich vaporizérů posouvá tato zařízení mezi zdravotnické prostředky. Třída IIa je regulační kategorie pro prostředky se středním rizikem, jejichž shodu posuzuje nezávislý certifikační subjekt.

Glass Pharms® míří na stejný problém. Vyvíjí farmaceutické formy léčiv na bázi konopí, inhalační i perorální, navržené s důrazem na kontrolu dávky a snadné použití. Cíl je jasný: přiblížit konopí jazyku miligramů, ve kterém lékaři přemýšlejí.

Regulátoři versus pacienti: kde se musí potkat

Přesnější podání je důležitější, než se může na první pohled zdát. Německo i Francie ukázaly, že regulátorům je volný květ jako farmaceutický produkt stále nepříjemný. Pacienti ho přitom dál volí, protože jim funguje. Tyto dva postoje je potřeba sladit, a právě lepší způsoby podání jsou cestou, jak toho dosáhnout. Nejde o to vzít pacientům formu, na kterou spoléhají. Jde o to dát regulátorům kontrolu, kterou požadují.

Zbytek z toho přirozeně vyplývá. Už dnes existují registrované léky, které kanabinoidy využívají bezpečně. Na tomto základě není přehnané vnímat konopnou medicínu jako obor na začátku důležité cesty, ne na jejím konci.

Duckenfieldova odpověď na úvodní otázku je tedy jednoznačná. Současný trh není limitem toho, co tato rostlina dokáže, ale základem, na kterém se dá stavět. Největší slovo teď mají vzdělavatelé a regulátoři. Právě oni mohou potenciál konopí skutečně uvolnit: zařazením endokanabinoidního systému do výuky i nastavením pravidel, která odmění přesnost.

My k tomu přidáváme pohled šlechtitelů. Každý skok v medicíně začíná u stabilní, poctivě vyšlechtěné genetiky. Žádné průměrné, ani v medicíně.

Často kladené otázky

Jaké kanabinoidy se dnes v léčebném konopí předepisují nejčastěji?

Naprostá většina předepisovaných produktů stojí na THC a CBD, dvou majoritních a nejlépe prozkoumaných kanabinoidech. Konopí přitom obsahuje přes sto dalších kanabinoidů, terpeny a flavonoidy. Jejich samostatný i společný léčebný potenciál je zatím prozkoumaný jen částečně, takže současná nabídka využívá jen zlomek chemické rozmanitosti rostliny.

Proč se CBG a THCV zatím běžně nepředepisují?

Nejde o to, že by byly neznámé. Věda je zná desítky let. Hlavní překážkou je dodávka. Vyšlechtit a vypěstovat rostlinu, která minoritní kanabinoid spolehlivě tvoří v každé šarži, vyžaduje roky práce. Britská Glass Pharms® už nabízí kultivar bohatý na CBG a chystá květ s vysokým obsahem THCV.

Jak přesné je dávkování konopného květu?

Britská tolerance obsahu THC v květu je ±10 % deklarované hodnoty a stejná odchylka může vzniknout při vážení. U plánované dávky 50 mg THC tak pacient reálně přijme 40,5 až 60,5 mg. To je rozptyl zhruba 20 % oběma směry, a to ještě bez vlivu zařízení nebo techniky inhalace.

Proč farmaceutičtí pěstitelé používají klony místo semen?

Klony z tkáňové kultury jsou geneticky identické, takže celá šarže začíná se stejnou výbavou a odpadá genetický drift typický pro semenné porosty. U léčiv je taková uniformita zásadní. Výzkum Glass Pharms® ukázal, že i jediný údajně homogenní balíček semen může přinést až šest odlišných fenotypů.

Je rozdíl, zda konopný olej podržím pod jazykem, nebo ho spolknu?

Ano, a rozdíl je výrazný. Kanabinoidy vstřebané cévami v ústní dutině mají vyšší biologickou dostupnost než látky spolknuté, které procházejí trávicím traktem a játry. Stejný objem oleje tak může znamenat odlišnou účinnou dávku. Proto záleží nejen na přesném odměření, ale i na správném způsobu užití.

Co brání regulátorům přijmout konopný květ jako plnohodnotný lék?

Regulátoři, například v Německu a Francii, mají u volného květu výhrady hlavně kvůli kolísání dávky a obtížné kontrole. Pacienti ho přesto volí, protože jim pomáhá. Řešením nejsou zákazy, ale přesnější formy podání, jako dávkovací kapsle, certifikované vaporizéry nebo nové inhalační a perorální přípravky s definovanou dávkou.